• 아주대 공동 연구진, 3세대 면역항암제 활용 기대 ENPP1 억제 화합물 발굴
  암 치료 새로운 패러다임 3세대 항암제 면역반응성↑ 적용 환자 확대 기대

저널 오브 메디시널 케미스트리_11월호 부표지.[아주대 제공]

[헤럴드경제(수원)=박정규 기자]아주대 공동 연구진이 선천면역의 활성화를 통해 차세대 면역항암제로 활용될 수 있는 ENPP1 억제 화합물을 발굴했다.

아주대(총장 최기주)는 최준원 교수(응용화학생명공학과·대학원 분자과학기술학과)와 한국과학기술원(KIST)·㈜티씨노바이오사이언스 공동 연구팀이 선천면역의 조절과 관련 있는 STING 경로를 활성화시켜 선천면역 활성화를 유도하는 저분자 화합물 기반의 새로운 ENPP1 저해제를 개발했다고 28일 밝혔다.

해당 연구는 ‘STING 매개 면역항암요법을 위한 경구 투여 저분자 ENPP1 저해제 개발(Discovery of orally bioavailable phthalazinone analogues as an ENPP1 inhibitor for STING-mediated cancer immunotherapy)’이라는 논문으로 의약화학 분야 국제 저명 학술지인 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry’ 11월호의 부표지 논문(Supplementary Cover)으로 선정됐다.

이번 연구에는 아주대 최준원 교수, 한국과학기술원(KIST) 이상희·한서정 박사, ㈜티씨노바이오사이언스 박찬선 박사가 공동 교신저자로 참여했으며, 공동 제1저자로 아주대 조영욱 학생(대학원 분자과학기술학과)과 KIST·경희대 강미소 학생(KIST 뇌질환극복연구단·경희대 기초약학과)이 함께 했다. ㈜티씨노바이오사이언스는 저분자 혁신항암제(선천면역·RAS변이 항암제)를 개발하고 있는 바이오 스타트업이다.

면역항암제는 암을 직접 공격하는 기존의 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제와는 달리 면역체계를 자극하여 면역세포가 선택적으로 암세포를 공격하도록 유도하는 새로운 패러다임의 3세대 항암제를 말한다.

면역항암제는 기존 1세대·2세대 항암제의 여러 한계를 극복할 수 있다는 측면에서, 암 치료의 새로운 패러다임으로 주목받고 있다. 1세대 항암제의 부작용과 2세대 항암제의 내성 등 암 환자들의 치료를 어렵게 했던 요소들이 해결될 수 있을 것이라는 기대에서다.

실제 면역항암제는 다양한 암에서 치료 효과를 보이고 있고 폐암, 신장암, 림프종과 피부암의 일종인 흑색종 등 암 환자들의 생존율 증가에도 획기적으로 기여하고 있다.

미국 제약사 머크(Merck Sharp & Dohme, MSD)가 2014년 면역항암제의 일종인 면역관문억제제 ‘키트루다(Keytruda)’를 출시한 뒤, 새로운 타깃에 대한 연구가 다양하게 진행되고 있다. 그 사례로 지미 카터 전 미국 대통령은 흑색종이 간에 이어 뇌까지 전이되었지만, ‘키트루다(Keytruda)’ 투여 이후 완치 판정을 받았다. ‘키트루다(Keytruda)’는 지난해 약 26조원의 매출을 기록해 전 세계에서 가장 높은 수준의 의약품 매출액을 기록하고 있다.

그러나 이 같은 가능성에도 불구하고 여전히 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 치료 반응률이 높지 않아, 아직도 많은 암 환자들이 면역관문억제제 치료를 받지 못하고 있다.

면역관문억제제는 면역항암제의 일종으로, 암세포가 면역체계를 회피하는 것을 억제하는 역할을 한다. 암세포가 인체에서 면역관문을 조종, 일종의 정상 세포인 것처럼 면역세포로부터 스스로를 보호하는데 면역관문억제제는 이를 억제함으로써 면역세포가 암을 공격할 수 있도록 돕는 것이다.

면역관문억제제와 같은 면역항암제의 반응률을 낮추는 원인으로는 암세포의 낮은 면역반응성이 꼽힌다. 암세포 주변의 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)에서 면역세포가 배제된 ‘콜드 튜머(cold tumor)’에서는 면역항암제의 반응률이 낮은 반면, 종양미세환경에 면역세포가 침투해 있고 암세포의 면역반응이 활성화된 ‘핫 튜머(hot tumor)’에서는 면역항암제의 치료 효과가 높음이 이미 밝혀져 있다. 이에 글로벌 제약사들은 면역반응성이 낮은 콜드 튜머를 면역반응성이 높은 핫 튜머로 바꿀 수 있는 선천면역항암제 개발에 관심을 가지고 있다.

이번 연구에서 공동 연구팀은 선천면역 조절과 관련 있는 STING 경로를 활성화 시키는 경구 투여 ENPP1 저해 저분자 화합물을 발굴했다.

이 물질은 STING 경로 활성화를 통해 인터페론 등 사이토카인의 생성을 촉진하였고, T세포를 매개로 한 선천면역 반응을 유도했다. 이에 따라, 암세포에 대한 면역반응성이 높아져 암세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있음을 연구팀은 동물 모델을 통해 확인했다. 특히, 면역관문억제제(anti-PD-L1)와 병용 투여 시 면역관문억제제를 단독 투여할 때보다 높은 항암 효능을 나타냈다.

또 암세포를 재이식하여 암 재발을 유도하는 실험에서도 추가적인 약물 투여 없이 암세포가 사멸하거나 거의 자라지 않는 우수한 면역항암 지속 효능을 보였다. 이번 연구 결과는 추가적인 연구를 통해 면역관문억제제, 화학요법, 방사선 치료 등 기존 표준치료와 연계된 병용 치료요법 또는 단독 투여요법으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

아주대 최준원 교수는 “3세대 항암제는 기존 항암제와 비교해 부작용은 적고 치료 효과는 높아 항암치료의 패러다임 변화를 가져왔다”며 “하지만 모든 환자에서 치료 효과를 보이지는 않고 30% 이하의 환자들에게서만 효능을 보이고 있어, 면역항암제의 낮은 반응률을 높이기 위한 연구가 지속되고 있다.”라고 설명했다.

최 교수는 “이번 연구가 앞으로 더욱 발전되어, 면역항암제가 적용될 수 있는 암의 종류가 확대될 것으로 기대한다”며 “암세포의 낮은 면역반응성으로 면역항암제 사용이 쉽지 않았던 환자들에게 도움을 줄 수 있는 새로운 치료법의 기초가 되길 바란다”라고 전했다.

한편 이번 연구는 한국연구재단, 국가신약개발사업단, 보건산업진흥원, 대학중점연구소 사업의 지원을 받아 수행됐다.