[헤럴드경제=함영훈 기자] 식약처는 지금까지 바뀐 성분으로 시판된 국내 인보사케이주 투여환자에게서 종양 징후가 발견된 사례는 한 건도 없다고 15일 밝혔다.

식약처는 종양 원성을 가진 2액 신장세포가 제대로 사멸됐는지 확인 하기 위해 오는 5월말까지 사멸확인 조사를 벌이겠다고 밝혔다.

식약처는 2017년 국내 허가 당시 신청서류 등을 종합적으로 재분석한 결과, 단백질 및 유전자의 양상이 ‘연골세포’와 유사했고, 2액 세포의 DNA 지문분석(RAPD) 결과 ‘연골세포’의 DNA 분포 패턴(양상)이 비슷한 점을 들어 연골세포였다는 중간 결론을 내렸다.

그럼에도 2액 세포가 임상전에 바뀌었는지, 임상중에 바뀌었는지는 알 수 없다. 식약처는 연골세포가 신장세포로 바뀐 시점과 경위를 정밀 조사하겠다고 밝혔다.

다음은 문답으로 풀어보는 인보사 파동의 원인과 쟁점.

-유전자 치료제 개발 과정은 임상 이후만 보나. ▶유전자치료제란 유전자의 삽입 등 변형을 통해 질병치료의 목적으로 사용되는 의약품이다. ‘의약품 등의 안전에 관한 규칙’은 유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질 또는 유전물질이 변형되거나 도입된 세포를 함유한 의약품으로 규정하고 있다.

허가 절차는 개발사의 동물실험 등 비임상을 포함한 연구 개발 후, 식약처가 임상 1, 2, 3상을 승인하게 된다. 시판 허가의 경우, 식약처가 모든 시험결과를 검토해서 하고 있다.

현재까지 국내에 허가된 유전자치료제는 인보사케이주가 유일하며, 2018년 생산실적은 약 196억원이다. 미국 등 주요국에서 유전자치료제로 허가된 건은 7건(지난 1월말 기준)이다. 세계 유전자치료제 시장은 한화로 약 6584억원쯤(2016년 기준) 된다.

-인보사케이주는 어떤 약인가. ▶인보사케이주는 주성분이 1액과 2액으로 구성돼 있으며, 1액은 사람유래 연골세포이고 2액은 ‘세포를 빨리 증식시키는 유전자(TGF-β1)’가 삽입된 사람유래 연골세포이다. 2액은 일종의 촉진제, 운반활성제이다. TGF-β1(Transforming Growth Factor-β1)은 세포증식 촉진하는 인체생성 단백질이다. 인보사케이주는 3개월 이상 지속되는 약물치료나 물리치료에도 불구하고 통증 등이 지속되는 중등도(K&L grade 3)의 무릎 골관절염 치료에 허가된 유전자치료제이다. 임상시험을 통해 확인된 주요 이상반응으로는 주사부위 부기·부종·통증, 관절통, 두통, 가려움증 등이 있다. 현재까지 부종, 투여 부위 통증 등 102건(3.30기준)의 이상반응이 보고되었는데 안전성이 우려될 수준의 부작용 사례는 보고되지 않았다.

-식약처가 허가 사항과 다른 세포임을 알게 된 경위는. ▶코오롱생명과학이 지난 3월 22일 미국에서 임상시험 제품에 대해 자체적으로 유전자 검사를 진행 중에 있으며 해당 세포 변경가능성이 있음을 보고하여 식약처는 처음으로 알게 되었다. 국내에서 제조된 2액 제품과 원료(제조용 세포주)에 대한 식약처의 유전학적 계통 검사 결과에서도 신장 세포임이 15일 확인됐다.

-국내 허가심사때 연골세포로 판단한 근거는? ▶시판 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 2액의 세포가 연골세포임을 보여주고 있고, 신장세포로 판단할 수 있는 근거는 없었으며, 이러한 결과는 전문가 위원회를 통해서도 확인이 되었다. 2액 세포에서 나타나는 단백질 및 유전자의 양상이 ‘연골세포’와 유사했고, 2액 세포의 DNA 지문분석(RAPD) 결과 ‘연골세포’의 DNA 분포 패턴(양상)이 유사했으며, 연골세포에서 주로 나타나는 표면단백질(CD49a, CD49c, CD151, CD166 등)이 2액에서도 확인됐다. 2액을 투여한 동물에게서 연골이 재생된 것을 확인했으며, 2액에서 신장세포에만 있는 특이한 유전자(gag·pol)가 검출되지 않았다. 즉 허가 당시 신장세포의 특성이 없음을 확인했다.

국내 시판 허가시 제출된 자료 재검토를 위하여 외부전문가 검증을 시행했다. 전문가위원회는 인보사케이주 허가심사 자료의 재검토를 위해 중앙약사심의위원회 위원들을 포함하여 바이러스학, 생물학, 독성학, 약학, 정형외과, 혈액종양내과 등 관련 분야 전문가를 위촉하고, 올해 4월 9일부터 11일까지 분과별로(품질,독성·임상) 회의를 진행했다.

-식약처의 허가시 검토결과와 검사결과가 차이가 나는 이유는? ▶지금까지 업체는 초기 연구개발과정에서 2액의 제조과정 중 신장세포가 분리, 정제 미비로 혼입되어 당초 만들려던 연골세포를 신장세포가 대체하게 되었다고 추정하고 있다. 식약처는 국내에서 사용한 세포가 신장세포임을 최종확인 후 업체에 경위 및 그 과정을 입증하는 과학적 근거 등에 대한 자료제출을 15일 명령했고 세포 유전자 검사 등을 추가로 진행하고 있다.

“처음부터 신장세포였다”는 업체 주장에 대한 사실관계 확인을 위한 시험과 안전성 문제를 확인하기 위한 시험도 수행하고 있다.

식약처는 허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료에 대하여 연골세포로 판단되나 현재 시판 중인 제품(2액)의 주성분이 신장세포로 바뀐 이유 및 경위 등을 추가로 조사할 계획이다. 또, 인보사케이주의 개발사인 미국 코오롱티슈진과 세포은행인 바이오릴라이언스사(社)와 위시사(社)에 대한 현지실사 결과 등을 통해 최초 개발 단계부터 신장세포였는지 여부 등을 확인할 계획이다.

추가자료 제출 및 확인사항으로는, 2액 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거, 2액 주성분이 신장세포로 바뀌었으나 이를 연골세포라고 허가신청한 경위, 당초 연골세포로 생각되었던 2액 주성분에 대한 최초의 개발계획, 2액 주성분의 제조·생산·확인과 관련된 일체의 자료, 독성시험 등의 결과가 연골세포에 대한 것인지, 신장세포에 대한 것인지 등이다.

-인보사케이주의 종양발생 가능성은? ▶지금까지 수집된 이상사례에 따르면 약물과 인과관계가 확인된 종양 발생사례는 없었다. 허가 시 연골세포임을 전제로 종양원성시험을 통하여 종양가능성이 없음을 확인하였고, 제조 과정에서 2액에 방사선을 조사하고 44일내 사멸하는지 확인한 뒤 투여하도록 했다. 주성분이 허가사항과 다른 세포로 확인됨에 따라 안전성 측면에서 추가적인 고려사항이 있는지 확인할 예정이다. 현재 수거 검사를 통해 2액의 세포사멸 확인시험(5월말 완료예정)을 실시 중이며, 투여받은 모든 환자에 대해 장기추적조사를 실시할 계획이다. 인보사케이주를 특별관리 대상으로 지정하여 전담소통창구 운영 및 부작용 등을 집중 관리하고, 주기적 병의원 방문 검사 등을 통한 장기추적조사(15년간) 실시한다는 것이다.

-재발방지 대책은. ▶먼저 허가 이전 단계에선, ‘인체세포등 관리업’을 신설하여 세포의 채취부터 처리·보관·공급에 이르기까지 모든 단계에 대한 안전 및 품질관리기준을 정하여 철저히 관리할 계획이다. 두번째 허가 단계에선, 제조과정 중 세포 간 혼입 가능성이 있는 경우에는 허가 심사시 연구개발과 제조에 사용된 모든 세포에 대한 유전학적 계통검사(STR) 자료를 제출하도록 한다. 또한, 허가 과정에서 중요한 검증요소는 식약처가 교차검증하여 세포의 품질·안전성을 확인할 계획이다. 허가 이후 단계에선 유통제품의 원료세포 특성확인을 위하여 유전학적 검사를 주기적으로 시행하도록 하고, 이를 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) 정기점검시 확인하겠다. 아울러 세포 유전자치료제등 첨단바이오의약품에 대하여 장기추적조사를 의무화할 계획이다.