[김태열의 생생건강S펜] “인류의 암 정복, 점점 정교해지는 면역항암치료..‘나노’기술 접목한다”

[헤럴드경제=김태열 의학전문기자] 인류의 암 정복을 향한 노력이 계속되고 있는 가운데 최첨단의 ‘나노 기술’이 면역항암제에의 접목이 시도되고있다.

지금까지 최첨단기술로 평가받고있는 암 치료는 ‘암 치료의 패러다임을 바꿨다’라는 평가를 받고있는 면역치료기술이다. 2018년 노벨생리의학상은 인류의 오랜 난제인 암치료에 혁명적인 길을 제시한 두 과학자에게 수여됐다. 미국의 제임스P. 앨리슨과 일본의 혼조 다스쿠는 각각 면역 억제신호를 조절하는 단백질을 규명하고 이를 이용해 면역계가 암세포를 효과적으로 공격할 수 있는 새로운 치료법을 열었다. 이들의 연구는 기존의 수술, 방사선,화학요법 중심의 암치료에 더해 인간의 면역 시스템 자체를 활성화하여 암과 직접 싸우는 ‘면역항암제’라는 새로운 패러다임을 탄생시켯다.

앨리슨은 면역계가 암세포를 공격하지 못하는 이유가 T세포의 억제신호에 있다는 점에 주목했다. 그는 T세포 표면에 존재하는 단백질인 ‘CTLA-4’가 브레이크 역할을 하여 T세포의 활성을 억제한다는 사실을 발견했다. 기존에는 이 단백질을 단순히 면역반응을 조절하는 장치로만 여겼지만, 앨리스은 이를 차단하면 면역계가 다시 암세포를 강력하게 공격할 수 있다는 가능성을 실험으로 증명했다. 그의 연구는 ‘CTLA-4 억제’ 항체 치료제의 개발로 이어졌고, 실제로 말기 흑색종 환자들에게서 생존율이 크게 개선되는 효과를 가져왔다.

한편, 일본의 혼조 다스쿠는 또 다른 면역 억제 분자인 ‘PD-1(Programmed cell death protein 1)’을 발견했다. ‘PD-1’은 T세포가 과도하게 활성화되는 것을 방지하는 ‘안전장치’로 작동하지만, 암 세포는 이를 교묘히 이용해 T세포의 공격을 회피한다. 혼조는 ‘PD-1’ 신호를 차단하면 암 세포가 숨은 보호막을 잃고, 면역계가 효과적으로 암을 제거할 수 있다는 사실을 밝혀냈다. 이 발견은 ‘PD-1 억제제’ 와 ‘PD-L1 억제제’라는 새로운 계열의 면역항암제 개발로 이어졌다.

이들의 발견으로 기존의 암 치료는 새로운 시대를 열었고 이를 토대로 만든 면역항암제는 기존 치료법으로는 효과가 거의 없었던 말기의 암 환자들에게도 새로운 희망을 주었으며 특히, 흑색종, 폐암, 신장암 등에서 큰 성과를 보였고 그 후속연구는 이어지고있다.

의과학자들의 노력은 계속 이어지고있다. 이번에는 종양 부위에 약물을 정밀하게 전달해 면역치료의 부작용은 줄이고 효과는 높이는 나노기술 전략이 체계적으로 정리됐다. 기존 면역항암제의 한계인 낮은 치료 반응률과 전신 독성을 극복할 나노기술 기반의 차세대 발전 방향이 제시된 것이다.

서울대병원 신경외과 백선하 교수팀(조언택 박사)은 독일 본대학병원 슈미트 울프(Ingo G. H. Schmidt-Wolf) 교수·아밋 샤마(Amit Sharma) 교수팀, 중국 상하이교통대 런지병원 징징 푸(Jingjing Pu) 박사팀과 함께 최신 나노 면역치료 연구와 임상 현황을 폭넓게 검토하고 다중 병용 치료 플랫폼을 제안한 리뷰 논문을 국제 학술지 ‘분자 암(Molecular Cancer, IF 42.2)’ 최근호에 발표했다.

면역항암치료는 위축된 우리 몸의 면역세포를 다시 깨워 암세포를 직접 공격하게 하는 치료법이다. 암세포가 보내는 면역 억제 신호를 차단해 면역세포가 계속 작동하도록 돕는 면역관문억제제는 흑색종 등 유전자 변이가 많은 암에서 효과를 보여왔으며, 환자의 T세포에 암세포를 인식하는 유전자를 넣어 다시 주입하는 CAR-T 세포치료는 백혈병 등 혈액암에서 특히 뚜렷한 효과를 보이며 지난 20년간 치료 패러다임을 바꿔놓았다.

그러나 모든 환자에게 효과가 나타나는 것은 아니다. 상당수 고형암은 면역세포가 종양 안으로 잘 침투하지 못해 효과가 제한적이고, 온몸의 면역계를 자극하는 치료 특성상 대장염·폐렴 등 전신 부작용이 나타나기도 한다. 연구팀은 이런 한계를 극복할 해법으로 나노기술에 주목했다. 나노 크기 입자는 크기와 표면 성질을 세밀하게 조절할 수 있어, 치료제를 종양 부위에만 정밀하게 전달하고 방출 시점까지 조절할 수 있기 때문이다.

연구팀은 ▲면역관문억제제 ▲암백신 ▲CAR-T 세포치료 ▲CIK세포치료 ▲사이토카인 ▲보체 치료 등 암 면역치료의 6대 핵심 영역별 나노기술 적용 현황을 정리하고, 여러 치료 기전을 결합한 병용 전략을 제시했다.

개인 맞춤형 mRNA 암백신 분야에서는 지질나노입자(LNP)가 환자 개개인의 암세포에서 찾아낸 특이 항원(네오안티젠) 정보를 담은 mRNA를 효율적으로 전달해 강력한 T세포 면역반응을 이끌어낼 수 있다고 소개했다. CAR-T 세포치료에서는 체외에서 세포를 배양·조작하는 기존 방식 대신, 나노입자로 CAR 유전자를 체내 T세포에 직접 전달해 몸속에서 곧바로 CAR-T 세포를 만들어내는 기술을 소개했다. 이 기술이 향후 상용화될 경우 제조 비용과 시간을 크게 줄여 치료 접근성을 높일 수 있다고 전망했다.

특히 연구팀은 CIK세포(사이토카인 유도 살해세포) 치료의 한계를 극복하기 위해 이번 리뷰 논문에서 개념적 나노입자 전략을 새롭게 제안했다. CIK세포는 T세포와 NK세포의 특성을 함께 지녀 다양한 암세포를 폭넓게 공격할 수 있고 안전성도 비교적 높지만, 체외에서 배양해 다시 주입하는 방식이라 종양으로의 이동성과 체내 지속성이 떨어지는 한계가 있었다.

연구팀은 면역세포 자극 물질 4가지(항CD3 항체·NKG2D 리간드·IL-2·IL-15)를 단일 나노입자에 함께 담아 전달하는 개념을 제시했다. 나노입자가 종양의 비정상적인 혈관 구조(EPR 효과)를 통해 종양 부위에 축적된 후 자극 물질을 동시에 방출하면, 종양 미세환경 내 T세포가 CIK 유사 특성을 갖도록 유도하는 전략이다. 이는 복잡한 체외 배양 과정 없이 체내에서 정밀한 면역반응을 유도할 수 있는 가능성을 보여주지만, 실제 임상 적용 가능성은 향후 추가 연구를 통해 검증되어야 할 과제다.

또한 연구팀은 서로 다른 치료 기전을 하나의 나노입자에 결합한 두 가지 병용 전략도 제안했다. 하나는 암세포를 구별해내는 표지 물질(종양항원)과 면역관문억제제 항체를 함께 담은 나노입자로, 종양의 산성 환경(pH 6.5~6.8)에서 외피가 저절로 풀리며 두 물질을 동시에 방출해 T세포를 활성화하고 억제 신호는 차단하는 방식이다.

다른 하나는 자성을 띠는 산화철 입자에 항암제(독소루비신·파클리탁셀)와 종양표적 항체를 결합한 나노입자 전략이다. 외부 교류자기장을 가해 종양 부위에 국소적인 열(42~45℃)을 일으켜 약물 방출을 유도함과 동시에, 열 자극으로 발생하는 신호물질(DAMP, HSP)이 면역반응까지 함께 유도하도록 설계된 병용 기전이다.

이 밖에 인공지능(AI)을 이용한 나노입자 설계, 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하는 나노입자, 유전자가위(CRISPR) 및 마이크로바이옴 조절 기술과의 결합 등도 향후 발전 방향으로 제시했다. 대량생산 표준화와 안전성 평가 체계 마련 등 임상 전환을 위해 해결해야 할 과제도 함께 짚었다.

백선하 교수(서울대병원 신경외과)는 “나노기술은 암 면역치료의 전달 정밀도를 높이고 부작용을 줄일 수 있는 혁신적인 플랫폼으로, 환자 맞춤형 정밀의료를 구현하는 핵심 기술로 발전할 것”이라며 “이번 리뷰 논문이 차세대 암 면역치료제 개발과 임상 적용을 위한 실질적인 참고자료가 되기를 바란다”고 밝혔다.